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16.10.2008 | Von:
Gerd Kempermann

Plastizität und Regeneration des Gehirns

Transplantationen und Zellzucht

Die Vorstellung, dass man das, was das Gehirn aus eigener Kraft nicht zu Wege bringt, durch Ersatz der untergegangenen Zellen von außen bewerkstelligen könnte, mutet nach dem Gesagten relativ abenteuerlich an. Attraktiv ist der Gedanke,[4] aber je diffuser das Problem, je umfänglicher und verstreuter das Gehirn von einer Schädigung betroffen ist und je länger der entsprechende Prozess seine schädigende Wirkung ausüben konnte, desto schwieriger wird es, durch einen Ersatz untergegangener Zellen das Defizit aufzufangen. Bei Demenzen wie der Alzheimer'schen Erkrankung ist kaum vorstellbar, wie die untergehende Struktur insgesamt ersetzbar wäre.

Je umschriebener der Schaden und je einfacher die Funktion jedoch ist, desto plausibler erscheint eine direkte Zellersatztherapie. Die Parkinsonkrankheit ist das Paradebeispiel für eine chronische Erkrankung des Gehirns, die durch Zellersatztherapie behandelbar ist. Denn beim Morbus Parkinson ist zunächst nur eine spezifische Gruppe von Nervenzellen betroffen, deren Untergang einen klar definierten Regelkreis stört, sodass bestimmte Aspekte der Bewegungssteuerung nicht mehr funktionieren: Die Patienten zeigen die bekannte Trias von zittrigen Bewegungen (Tremor), Zähigkeit der Bewegungen (Rigor) und der Hemmung, Bewegung initiieren zu können (Akinese). Diese komplexe Störung ist durch die Gabe des fehlenden Botenstoffes Dopamin, den die zugrundegegangenen Nervenzellen ausschütteten, prinzipiell behandelbar: Die Wirkung lässt aber oft, manchmal bis zur kompletten Wirkresistenz, nach. Solchen Patienten kann mit einer Transplantation von dopaminergen (Dopamin hervorbringenden) Zellen geholfen werden, wie in diversen Fällen schon gezeigt wurde.[5] Interessanterweise können dabei die gleichen Nebenwirkungen auftreten, die man auch von der medikamentösen Behandlung kennt: überschießende Bewegungen (Dyskinesien). Eine Zellersatztherapie will daher gut abgewogen sein. Sie ist darüber hinaus extrem aufwendig, was vor allem daran liegt, dass es nicht trivial ist, transplantierbare Zellen zu gewinnen. Bislang hat man Hirnzellen von abgetriebenen Föten verwendet, was neben ethischen und politischen auch viele praktische und logistische Probleme schuf, die es unwahrscheinlich machen, dass diese Quelle für transplantierbare Zellen je für viele Patienten in Frage kommt.

Hier stellen Stammzellen einen besseren Ausgangspunkt dar, weil sie prinzipiell beliebig vermehrbar sind. Eines der realistischsten Ziele für die therapeutische Anwendung embryonaler Stammzellen liegt in der Herstellung dopaminerger Nervenzellen, die anstelle der fetalen Zellen eingesetzt werden könnten. Es hat in den vergangenen Jahren große Fortschritte bei Techniken gegeben, embryonale Stammzellen in dopaminerge Nervenzellen zu differenzieren. Man bedient sich dabei einer Abfolge von Zugaben zu den Nährflüssigkeiten der Zellkultur, die den Faktoren entsprechen, denen dopaminerge Zellen auch während ihrer Entwicklung im Organismus ausgesetzt sind.[6] Zelluläre Entwicklung ist immer eine Sequenz von inneren molekularen Zuständen der Zelle und Wechselwirkungen mit der Umgebung. Zuletzt gilt es zu zeigen, dass die gebildeten Zellen auch "wirklich" die gewünschten Nervenzellen sind. Das ist keineswegs trivial, und es hat viele Enttäuschungen gegeben, als Nervenzellen, die in der Zellkultur als eindeutig "dopaminerg" erschienen, nach der Transplantation nur unzureichend funktionierten. Dennoch ist anzunehmen, dass hier eher früher als später ein Durchbruch erfolgen wird und man transplantierbare Zellen zur Verfügung haben wird. Aber auch dann ist man noch nicht am Ziel, denn die Entwicklung klinischer Routinen, die den praktischen Einsatz der Zelltherapie beim Morbus Parkinson erlauben, wird ebenfalls äußerst aufwendig sein. Die Resultate der Heilversuche mit fetalen Zellen legen nahe, dass nur ein Teil der Patienten von einer Zelltherapie profitieren wird.

Zelltherapie steht angesichts des zu betreibenden Aufwands und möglicherweise auch wegen zum Teil noch zu eruierender Risiken in Konkurrenz zu anderen Verfahren. Viele Parkinsonpatienten sind medikamentös gut behandelbar, und therapierefraktäre Fälle sprechen oft gut auf die so genannte Tiefenhirnstimulation an. Dabei werden analog zum Vorgehen bei einem Herzschrittmacher Elektroden ins Gehirn gelegt, die die pathologische Erregung, die beim Morbus Parkinson zu den störenden Bewegungen von Tremor und Rigor führt, unterbinden. Die Zellersatztherapie tritt also gegen eine oft wirksame und weniger invasive Therapieform an. Die Zeit wird zeigen, welche Behandlung überlegen ist; wahrscheinlich haben beide ihre Vorzüge und Anwendungsbereiche, die es zu erkennen und zu beschreiben gilt. Diese Tatsache spricht nicht gegen die Forschung an Zellersatztherapien, sondern warnt nur davor, dass auch diese keine Wundermittel sind. Zum Beispiel zeichnet sich ab, dass Patienten, die vorrangig unter Tremor leiden und bei denen die anderen Symptome geringer ausgeprägt sind, mehr von Zelltherapie und auch Tiefenhirnstimulation profitieren als solche, bei denen Antriebsarmut und Bewegungshemmung im Vordergrund stehen.

Es gibt weitere neurologische Erkrankungen, die mit Zelltherapie behandelbar werden könnten. Hierzu gehört die Chorea Huntington, bei der ebenfalls eine umschriebene Zellpopulation betroffen ist, für die es jedoch anders als beim Morbus Parkinson keine alternativen Therapien gibt. Klinische Studien mit fetalen Zellen deuten ein uneinheitliches Bild an.[7] Zellersatz wird auch immer wieder für die Multiple Sklerose diskutiert, bei der zunächst nicht vorrangig Nervenzellen, sondern die Oligodendrozyten betroffen sind, also Zellen, die eine Isolierschicht bereitstellen, die ganz buchstäblich Kurzschlüsse zwischen Nervenzellen verhindert. Da allerdings die Multiple Sklerose, genauso wie der Morbus Alzheimer, eine diffuse Hirnerkrankung ist, bei der keine bevorzugte Lokalisation des Zelluntergangs und damit der zu ersetzenden Zellen feststellbar ist, erscheint dieser Ansatz wenig realistisch.

Ein wichtiges Missverständnis zwischen Wissenschaft und Öffentlichkeit in diesem Zusammenhang kommt dadurch zustande, dass Transplantation ein wichtiges Mittel zur Erforschung der Frage ist, ob ein Phänomen auf einer Eigenschaft der Zelle selbst beruht oder durch die Umgebung herbeigeführt wird. Solche entwicklungsbiologischen Fragen sind im Kontext von Erkrankungen sehr relevant. Diese Forschung hat aber mit Zellersatz nichts oder nur sehr mittelbar zu tun. Entsprechende Berichte deuten also nicht unbedingt auf klinisch bedeutsame Ergebnisse im Hinblick auf "Regeneration" hin.

Grundsätzlich gilt für Zellersatz, dass 1) die Risiken nicht größer als die möglichen Nutzen sein dürfen, 2) die transplantierten Zellen nicht der gleichen Erkrankung anheim fallen dürfen, die schon die ursprünglichen Zellen dezimiert hat, und die neuen Zellen also gegenüber den alten einen Vorteil besitzen müssen und 3) die Behandlung nicht auf Wiederholungen angewiesen ist, um erfolgreich zu sein. Hinzu kommt, dass man eine Zelltherapie praktisch nicht rückgängig machen kann.

Fußnoten

4.
Vgl. O. Lindvall/Z. Kokaia, Stem cells for the treatment of neurological disorders, in: Nature, 441 (2006) 7097, S. 1094 - 1096.
5.
Vgl. C.R. Freed et al., Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson's disease, in: The New England Journal of Medicine, 344 (2001) 10, S. 710 - 719; O. Lindvall et al., Transplantation in Parkinson's disease: two cases of adrenal medullary grafts to the putamen, in: Annals of Neurology, 22 (1987) 4, S. 457 - 468.
6.
Vgl. E. Arenas, Engineering a dopaminergic phenotype in stem/precursor cells: role of Nurr1, glia-derived signals, and Wnts, in: Annals of the New York Academy of Sciences, 1049 (2005), S. 51 - 66.
7.
Vgl. S.B. Dunnett/A.E. Rosser, Stem cell transplantation for Huntington's disease, in: Experimental Neurology, 203 (2007) 2, S. 279 - 292.